La caída de Constantinopla causó una gran conmoción en Occidente, y se pensaba que era el principio del fin del cristianismo. Tuvo una gran implicación simbólica, pues fue vista como la superioridad de una religión frente a otra. Se llegaron a iniciar conversaciones para formar una nueva cruzada que liberase Constantinopla del yugo turco, pero ninguna nación pudo ceder tropas en aquel tiempo. Los mismos genoveses se apresuraron a presentar sus respetos al sultán y así pudieron mantener sus negocios en Pera por algún tiempo. Con Constantinopla, y por ende el Bósforo, bajo dominio musulmán, el comercio entre Europa y Asia declinó súbitamente. Ni por tierra ni por mar los mercaderes cristianos conseguirían pasaje para las rutas que llevaban a la India y a China, de donde provenían las especias usadas para conservar los alimentos, además de artículos de lujo, y hacia donde se destinaban sus mercancías más valiosas.
De esta manera, las naciones europeas iniciaron proyectos para el establecimiento de rutas comerciales alternativas. Portugueses y castellanos aprovecharon su posición geográfica junto al océano Atlántico para tratar de llegar a la India por mar. Los portugueses trataron de llegar a Asia circunnavegando África, intento que culminó con el viaje de Vasco da Gama entre 1497-1498. En cuanto a Castilla, los Reyes Católicos financiaron la expedición del navegante Cristóbal Colón, quien veía una posibilidad de llegar a Asia por el oeste, a través del Océano Atlántico, intento que culminó en 1492 con el Descubrimiento de América, dando inicio al proceso de exploración y colonización del Nuevo Mundo. Los dos países, otrora con influencia relativa en el escenario político europeo, ocupados como habían estado en la Reconquista, se convirtieron en el siglo XVI en las naciones más poderosas del mundo, creando según Immanuel Wallerstein, el sistema moderno mundial.
Además, en el terreno de lo político, la conquista de Constantinopla generó una única entidad administrativa para un territorio completamente otomano. Esto creó un imperio central de una fortaleza a la cual Europa, dividida, no podía presentar respuesta. Asimismo, dejó en claro la precariedad de los métodos de guerra europeos frente al avance de los turcos. La gran diferencia se dio en el uso de la artillería, debido al manejo de la pólvora que los turcos adquirieron.
En el terreno económico, los florentinos, pronto establecieron buenas relaciones con el sultán. Fueron sus favoritos entre los italianos y sentía una admiración especial hacia la familia de los Médicis. Los ragusanos estuvieron a punto de abrir un consulado allí, en condiciones muy favorables, estipuladas con el emperador Constantino. Afortunadamente para ellos, hubo demoras administrativas y así no estuvieron implicados en el sitio de Constantinopla. Con todo, hubieron de esperar cinco años antes de poder negociar un convenio comercial con el sultán. Desde entonces representaron un papel primordial en el comercio del Oriente. Para muchos cristianos piadosos la prontitud de las ciudades mercantiles para traficar con el infiel les pareció una traición de la fe. Venecia, en particular estaba desempeñando un papel equívoco, procurando organizar, por un lado, una cruzada contra los turcos y por otro enviando embajadas amistosas al sultán para salvaguardar su comercio. Esta contradicción que se ve en Venecia, fue muchas veces lo que rigió a Europa durante la Edad Moderna: la preponderancia de los intereses políticos y económicos sobre lo religioso, lo cual a su vez conlleva al cierre de las rutas comerciales en Europa.